Мусорная ДНК - Страница 71

Все это вызвало в среде ученых большое воодушевление. Вроде бы получалось, что если найти способ ингибирования активности этого гена у человека, то, возможно, удастся и создать лекарство от ожирения. Однако тут возникла некая проблема. Исследователи были не совсем уверены, чем же данный ген-кандидат занимается в клетках, а потому было не так-то просто разрабатывать эффективные лекарства, учитывающие его особенности. Но, во всяком случае, специалисты получили некую отправную точку. Результаты исследований людей и мышей, вроде бы указывали на то, что данный ген кодирует белок, играющий важную роль в развитии ожирения и в метаболических процессах. К этим результатам присовокупили вполне разумное предположение, что обсуждаемая вариантная пара нуклеотидных оснований, связываемая с ожирением, сама влияет на экспрессию обсуждаемого гена.

Однако здесь стоит вспомнить бессмертные слова Митча Хенесси, персонажа фильма «Долгий поцелуй на ночь», которого играет Сэмюэл Л. Джексон. Эти слова мы здесь скромно переведем так: «Слово „предположение“ явно происходит от слова „ложь“». Разумеется, задним числом мы все мудрецы. Незачем проявлять насмешливое снисхождение к ученым, которые исследовали роль этого белка. Просто такое ощущение, что природа всегда ухитряется поставить нам подножку.

Вот истинная причина, по которой эта вариация в единичной паре нуклеотидных оснований вносит изменения в физиологию человека. Существует другой ген, кодирующий белок и расположенный в полумиллионе пар нуклеотидных оснований от вышеописанного места ключевого изменения пары оснований. Мусорная область первого гена взаимодействует с промотором второго гена, меняя картину его экспрессии. В сущности, эта мусорная область действует как энхансер. Ее воздействие наблюдают у человека, мышей и рыб. А значит, логично предположить, что это древнее взаимодействие, имеющее большое значение.

Исследователи проверили уровень экспрессии этого второго гена в более чем 150 образцах человеческого мозга. Удалось выявить четкую корреляцию между вариацией в упомянутой паре нуклеотидных оснований, находящихся в данной мусорной области-энхансере, и уровнем экспрессии второго гена. Однако не удалось выявить никакой корреляции между вариацией в этой паре оснований и уровнем экспрессии первоначального кандидата (в котором и находится данная вариация).

Подавив у мышей экспрессию этого второго гена, ученые обнаружили, что такие зверьки худее мышей контрольной группы, у них меньше жировая прослойка, а базовая скорость метаболизма выше. Так стало ясно, что именно этот второй ген влияет на метаболизм.

Перед нами модель, очень похожая на ту, с которой мы уже встречались при обсуждении человеческой пигментации и панкреатического агенеза. На самом деле существует целый ряд различных вариативных пар нуклеотидных оснований в мусорной области гена, который первоначально ассоциировали с ожирением. Многие из этих вариаций действительно оказались связаны с ожирением. Поэтому, возможно, все эти вариации оказывают такое же воздействие, то есть изменяют активность энхансера, а значит, и уровень экспрессии гена-мишени, находящегося на расстоянии полумиллиона пар нуклеотидных оснований.

Разумеется, опыты с мышами позволяют предположить, что первый ген (тот, мусорная ДНК которого как раз и содержит эти вариации) также способен и сам по себе влиять на ожирение и метаболизм. Мы могли бы задаться вопросом: так ли это важно с практической точки зрения, каким образом изменение одной пары нуклеотидных оснований вызывает подобный эффект? Оказывается, это очень существенно для разработки новых лекарственных препаратов.

Одна из множества проблем в этой сфере состоит в том, что зачастую одни пациенты реагируют на лекарство, а другие — нет. Это повышает затраты на разработку препаратов, ибо в таких случаях фармацевтические компании вынуждены проводить весьма широкомасштабные клинические испытания, чтобы выяснить, работает ли их новое изобретение: ведь его следует проверять на как можно большем числе испытуемых. Кроме того, такое средство дорого применять в клинической практике: врач выписывает его всем, кто страдает соответствующим заболеванием, но действует оно лишь на некоторых.

В наши дни фармацевтические компании пытаются создавать так называемые «персонифицированные средства». Иными словами, они стремятся разрабатывать лекарства для тех ситуаций, когда на самой ранней стадии уже известно, каких именно пациентов предполагается лечить. Обычно это знание основано на генетических особенностях пациента. Такой подход может оказаться весьма эффективным: он удешевит процесс разработки лекарств и в целом ускорит их лицензирование. Подобные препараты будут прописывать лишь тем пациентам, которым они почти наверняка принесут пользу. Существенное облегчение для системы здравоохранения — не будут тратиться деньги на лечение тех, кому это лечение не показано, что принесет дополнительную пользу и пациентам: все лекарства способны вызывать побочные эффекты, и незачем рисковать, если вероятность пользы от данного препарата мала. Такой подход уже сейчас во многих случаях оказался по-настоящему успешным. Самые яркие примеры связаны с препаратами для лечения рака груди, рака крови, а совсем недавно — и рака легких.

Важнейший этап при разработке персонифицированных препаратов — выявление надежного биомаркера. Биомаркер показывает, кто из потенциальных пациентов будет должным образом реагировать на лекарство. Конечно, всегда хотелось бы добиться идеальной ситуации, когда 100% носителей соответствующего биомаркера будут реагировать на препарат как полагается. Проблемы начинаются, когда у врачей есть нужный биомаркер для данной болезни, но связывают его с неподходящей мишенью. Фармакологи создают препарат, а потом недоумевают, отчего пациенты, которым «положено» реагировать на него, совсем к нему невосприимчивы. Причина такой невосприимчивости — разрыв цикла взаимосвязей.