Мусорная ДНК - Страница 70

Найдя достаточное число подходящих семей, мы сможем проанализировать их геномы, чтобы выявить области, связанные с тем или иным заболеванием. Однако следует помнить, что данные, получаемые таким образом, существенно отличаются от данных, получаемых при исследовании сравнительно простой ситуации с чисто генетическим заболеванием — к примеру, с той же болезнью Хантингтона. При этой болезни 100% генетического вклада — это одна мутация в одном гене, кодирующем белок. Но для таких недугов, как шизофрения, те 50%, которые генетика вносит в развитие болезни, не ограничиваются изменениями лишь в одном гене. То же самое относится к большинству других расстройств, где играют роль и генетика, и среда. Возможно, существует 5 генов, каждый из которых вносит по 10% в общую величину риска развития шизофрении, или же 20 генов, каждый из которых вносит в эту величину по 2,5%, или же любые другие комбинации, какие только можно себе вообразить. Все это существенно затрудняет выявление соответствующих генетических факторов и доказательство того, что изменения в ДНК-последовательности действительно влияют на изучаемое заболевание.

Невзирая на все трудности, при помощи таких методик удалось картировать более 80 заболеваний и характеристик, тем самым предложив тысячи кандидатов на роль тех областей и вариаций, которые могут влиять на развитие этих недугов. Любопытно: в общей сложности около 90% областей, выявленных учеными, относятся к мусорной ДНК. Примерно половина из них — зоны между генами, а другая половина — мусорные зоны в самих генах.

Виновные в соучастии

Однако тут нужно быть очень осторожным и не думать, что если мы сумели обнаружить ДНК-вариацию, ассоциируемую с болезнью, это непременно означает, что данная вариация — одна из причин данного заболевания (или даже его единственная причина). Порой мы имеем дело с соучастниками преступления. Генетическим изменением, определяющим развитие болезни, иногда оказывается вариация, находящаяся поблизости, а нашего «кандидата» преступник просто прихватил с собой за компанию.

Пример такого соучастия — цирроз печени. Одна из методик оценки того, насколько человек подвергается воздействию сигаретного дыма, состоит в измерении содержания монооксида углерода (угарного газа) в выдыхаемом этим человеком воздухе. Десять лет назад, определяя содержание угарного газа в дыхании некурящих с циррозом печени, мы могли бы установить, что в дыхательных путях тех, кто страдает этим заболеванием, в среднем больше этого вещества, чем у тех, кто этой болезнью не страдает. Одной из возможных интерпретаций (хотя и не единственной) стала бы такая: пассивное курение увеличивает риск возникновения цирроза печени. Однако на самом деле такое изменение содержания монооксида углерода — типичный случай «виновности в соучастии». Эти изменения, скорее всего, просто отражают тот факт, что пациент, возможно, проводил много времени в пабах и барах, ведь избыточное потребление алкоголя — один из основных факторов риска развития этого заболевания. До того, как ввели запрет на курение в общественных пространствах многих крупных городов, пабы и бары традиционно представляли собой помещения, прямо-таки заполненные дымом.

Даже если исключить «виновность в соучастии» при анализе вклада генетической вариации в заболевание человека, все равно следует очень тщательно проверять гипотезы о функциональных последствиях наших находок, а иначе мы пойдем в совершенно неверном направлении.

Вариация, которая вносит вклад в пигментацию человека, на самом деле происходит в интронах — фрагментах мусорной ДНК между частями гена, кодирующими белок. Этот ген — штука весьма крупная. Варьируемая пара нуклеотидных оснований располагается аж в 86-м фрагменте мусорной ДНК, лежащем между участками гена, кодирующими белок. Однако сам по себе данный ген не играет никакой роли в пигментации. Вот вам явный случай, когда присяжные вынуждены признать: вариации в мусорных областях одного гена могут оказывать существенное воздействие на другие гены.

Проблемы ожирения — та сфера, где уже много лет ученые пытаются выявить генетические вариации, связанные с физическими изменениями. Около 80 различных областей человеческого генома так или иначе увязываются с ожирением или относящимися к нему параметрами (скажем, индексом массы тела).

Как показали многие исследования, вариация, проявляющая самую большую связь с ожирением, представляет собой замену единственной пары нуклеотидных оснований в гене-кандидате, кодирующем белок и расположенном на хромосоме 16. Унаследовавшие основание А в обеих копиях данного гена обычно приблизительно на 3 кг тяжелее по сравнению с теми, кто унаследовал основание Т в обеих копиях того же гена. (Как всегда в таких случаях, речь идет о нуклеотидных основаниях, занимающих строго определенное положение.) Это изменение происходит в мусорной области, располагающейся между двумя первыми участками данного гена-кандидата, кодирующими аминокислоты. Тот факт, что эту связь обнаружили в ходе более чем одного исследования, играет важную роль: похоже, мы рассматриваем действительно значимое событие.

Казалось, эта гипотеза находит дополнительные подтверждения: опыты на мышах вроде бы тоже показали, что этот ген контролирует массу тела. Генетически модифицированные мыши с искусственной сверхэкспрессией данного гена отличались чрезмерным весом, а при высокожировой диете проявляли симптомы диабета второго типа. Когда же этот ген у мышей отключали, у зверьков образовывалось меньше жировой ткани и они были стройнее, чем их собратья из контрольной группы. И когда такие мыши с отключенным геном ели больше, они все равно сжигали очень много калорий, даже если не проявляли особой физической активности.