Мусорная ДНК - Страница 55

Суперэнхансеры — кластеры энхансеров, действующих сообща. По размерам эти кластеры примерно вдесятеро больше обычных энхансеров, а потому могут связываться с огромным количеством белковых молекул. В этом они значительно превосходят обыкновенные энхансеры. Суперэнхансеры способны резко усиливать экспрессию регулируемых ими генов. Но дело не только в числе белков, с которыми они связываются. Ученых больше интересует, что это за белки.

Как мы уже видели (глава 8), ЭС-клетки не остаются плюрипотентными по каким-то случайным причинам или просто в силу своей пассивности. Чтобы ЭС-клетки сохраняли свой потенциал, они должны очень тщательно регулировать собственные гены. Даже сравнительно малые возмущения в генетической экспрессии могут толкнуть ЭС-клетку по пути, который превратит ее в клетку специализированную. Представьте себе известную игрушку — гибкую шагающую пружину «слинки». Установим ее на верхней ступеньке длинного лестничного пролета. Малейшего толчка в нужную сторону достаточно, чтобы «слинки» начала свое весьма долгое путешествие. Может быть, лучше представить себе «слинки», которую удерживает от спуска по ступенькам небольшой грузик, прикрепленный к ее верхнему концу. Уберите груз — и пружина зашагает вниз.

Существует целый набор белков, абсолютно необходимых для поддержания плюрипотентности ЭС-клеток. Эти белки называются главными регуляторами (master regulators). Их можно уподобить грузику на верхнем конце «слинки». Уровень экспрессии главных регуляторов в ЭС-клетках очень высок, однако в специализированных клетках он гораздо, гораздо ниже.

Важную роль этих белков недвусмысленно продемонстрировали в 2006 году. Японские ученые искусственно экспрессировали комбинацию из четырех таких главных регуляторов в клетках, уже прошедших дифференциацию, обеспечив при этом очень высокие уровни экспрессии. Как ни поразительно, это породило целую череду молекулярных событий, кульминацией которых стало создание клеток, по своему действию почти идентичных ЭС-клеткам. Это как если бы «слинки» вдруг прошагала с нижней ступеньки обратно на верхнюю. Клетки, созданные таким способом, в организме могут превращаться в человеческие клетки практически любого типа. Замечательная работа. Изыскания, которые за ней последовали, вызвали большое воодушевление. Ведь теперь в принципе оказалось возможным выращивать клетки-заменители для лечения огромного числа заболеваний — от слепоты и диабета первого типа до болезни Паркинсона и сердечной недостаточности.

До развития этой новой технологии ученые испытывали огромные трудности при создании нужных клеток для лечения тех или иных болезней человека. Дело в том, что клетки, взятые у одного человека, обычно не удается спокойно имплантировать другому. Иммунная система распознает донорские клетки как чужеродные и уничтожает их, как если бы они являлись организмом-захватчиком. Однако, как показано на рис. 12.1, теперь мы в принципе имеем возможность производить клетки, идеально подходящие конкретному пациенту.

Рис. 12.1. Теория, в принципе позволяющая использовать клетки, выращенные на основе биоматериала пациента, для лечения этого конкретного пациента.Имплантируйте клетки в организм пациента.

На основе этой работы 2006 года возникла целая отрасль промышленности, потенциальный оборот которой составляет миллиарды долларов. Кроме того, исследователи получили одну из самых «быстрых» Нобелевских премий по физиологии и медицине: им присудили ее всего через 6 лет после первой публикации.

В нормальных ЭС-клетках некоторые белки, являющиеся главными регуляторами, при соединении с суперэнхансерами дают очень высокую плотность белков в зоне связывания. Сами же суперэнхансеры регулируют некоторые ключевые гены, поддерживающие плюрипотентное состояние клеток. В тех же местах очень высока концентрация комплекса-медиатора. Подавление экспрессии одного из главных регуляторов или медиатора оказывает весьма схожее воздействие на экспрессию этих ключевых генов. Уровни экспрессии падают, и увеличивается вероятность того, что ЭС-клетки начнут дифференцироваться, превращаясь в клетки специализированные.

Поскольку плюрипотентное состояние ЭС-клеток во многом определяется высокими уровнями экспрессии главных регуляторов, неудивительно, что сами главные регуляторы контролируются суперэнхансерами. Это создает систему с положительной обратной связью (см. рис. 12.2).

Циклы с положительной обратной связью сравнительно редко встречаются в биологии — главным образом из-за того, что в том случае, если они начнут вести себя как-то не так, их трудно будет снова обуздать. По счастью, кодирующие белок гены, регулируемые суперэнхансерами, весьма чувствительны к малейшим изменениям связывания главных регуляторов и к целому ряду других факторов. А значит, не исключено, что даже небольшого изменения в балансе этих факторов может оказаться достаточно для прерывания этого цикла с положительной обратной связью, что позволит клеткам не оставаться плюрипотентными, а начать дифференциацию. В конце концов, обычно не требуется больших усилий, чтобы столкнуть пружину «слинки» с лестницы.

Сообщалось также о наличии суперэнхансеров в клетках злокачественных опухолей. Вероятно, там они взаимодействуют с генами, оказывающими ключевое воздействие на размножение клеток и развитие раковых процессов. Один из генов, регулируемых таким суперэнхансером, порождает лимфому Бёркитта (мы уже упоминали этот ген в данной главе). В кое-каких нормальных специализированных клетках тоже имеются суперэнхансеры. Они связываются с белками, специфическими для клеток данного типа и определяющими особенности клетки.