Мусорная ДНК - Страница 88

Малые РНК могут играть роль в самых неожиданных ситуациях. Одна из мишеней алкоголя в нашем мозгу — белок, который регулирует характер прохождения сигналов через клеточные мембраны. Информационная РНК для этого белка может встречаться в виде множества разных вариаций, в зависимости от того, каким образом при сплайсинге объединяются вместе участки, кодирующие аминокислоты. Алкоголь вызывает экспрессию определенной малой РНК, которая способна связываться с нетранслируемой областью на конце некоторых из этих вариантных информационных РНК. Это приводит к избирательному разрушению информационных РНК, кодирующих определенные вариации белков. Такое изменение в составе популяции белков приводит к искажению картины отклика нейронов на алкоголь. Оно существенно влияет на устойчивость организма к воздействию алкоголя, а эта устойчивость во многом определяет степень алкогольной зависимости. Соответствующий механизм схематически показан на рис. 18.3. Есть предположения, что малые РНК играют роль и в реакции организма на другие вещества, вызывающие привыкание: например, на кокаин.

Малые РНК и рак

Как полагают ученые, неверная экспрессия малых РНК служит одной из причин целого ряда заболеваний, очень серьезно влияющих на здоровье множества людей во всем мире. В числе таких заболеваний — сердечно-сосудистые и онкологические. Что касается последних, то это неудивительно: рак свидетельствует об аномалиях в развитии клеток и в их судьбе, а малые РНК играют важнейшую роль в соответствующих процессах. Вот один из весьма показательных примеров огромного влияния, которое малые РНК оказывают на организм при онкологических заболеваниях. Речь идет о злокачественной опухоли, для которой характерна неверная экспрессия тех генов, которые действуют в период первоначального развития организма, а не в постнатальный период. Это разновидность детской опухоли мозга, обычно появляющаяся еще до двухлетнего возраста. Увы, это очень агрессивная форма рака, и прогноз здесь неблагоприятен даже при интенсивном лечении. Онкологический процесс развивается вследствие неправильного перераспределения генетического материала в клетках мозга. Промотор, который обычно вызывает сильную экспрессию одного из генов, кодирующих белки, претерпевает рекомбинацию с определенным кластером малых РНК. Затем весь этот перестроенный участок проходит амплификацию: иными словами, создается множество его копий в геноме. А следовательно, малые РНК, расположенные «ниже по течению», чем перемещенный промотор, экспрессируются гораздо сильнее, чем следует. Уровень содержания активных малых РНК при этом примерно в 150-1000 раз выше нормы.

Рис. 18.3. Малые РНК, активированные алкоголем, могут соединяться с информационными РНК, не влияющими на устойчивость организма к воздействию алкоголя. Но эти малые РНК не соединяются с молекулами информационной РНК, способствующими такой устойчивости. Это приводит к относительному преобладанию доли молекул информационной РНК, кодирующих вариации белка, связанные с устойчивостью к алкоголю.

Данный кластер кодирует более 40 различных малых РНК. Собственно, это вообще самый крупный из подобных кластеров, имеющихся у приматов. Обычно он экспрессируется лишь на ранней стадии человеческого развития, в первые 8 недель жизни эмбриона. Сильная активация его в мозгу младенца приводит к катастрофическому воздействию на генетическую экспрессию. Одно из последствий — экспрессия эпигенетического белка, добавляющего модификации к ДНК. Это приводит к широкомасштабным изменениям во всей картине метилирования ДНК, а значит, и к аномальной экспрессии всевозможных генов, многие из которых должны экспрессироваться, лишь когда незрелые клетки мозга делятся в ходе ранних этапов развития организма. Так в клетках младенца и запускается раковая программа.

Подобное общение между малыми РНК и эпигенетической аппаратурой клетки может оказывать существенное влияние и на другие ситуации, когда в клетках развивается предрасположенность к раку. Данный механизм, вероятно, приводит к тому, что воздействие нарушения экспрессии малых РНК усиливается путем изменения эпигенетических модификаций, которые передаются дочерним клеткам от материнской. Так может складываться схема потенциально опасных изменений в характере экспрессии генов.

Пока ученые разобрались не во всех этапах взаимодействия малых РНК с эпигенетическими процессами, но кое-какие намеки на особенности происходящего все-таки удается получить. К примеру, выяснилось, что определенный класс малых РНК, усиливающий агрессивность рака груди, таргетирует в информационных РНК определенные ферменты, удаляющие ключевые эпигенетические модификации. Это изменяет картину эпигенетических модификаций в раковой клетке и еще больше нарушает генетическую экспрессию.

Многие формы рака отслеживать у пациента довольно трудно. Онкологические процессы могут идти в труднодоступных местах, что осложняет процедуру отбора проб. В таких случаях врачу нелегко следить за развитием ракового процесса и реакцией на лечение. Часто медики вынуждены полагаться на косвенные измерения — скажем, на томографическое сканирование опухоли. Некоторые исследователи полагают, что молекулы малых РНК могли бы помочь создать новую методику наблюдения за развитием опухоли, позволяющую также изучать ее происхождение. Когда раковые клетки погибают, при разрыве клетки ее покидают малые РНК. Эти небольшие мусорные молекулы часто образуют комплексы с клеточными белками или же завертываются во фрагменты клеточных мембран. Благодаря этому они очень стабильны в жидких средах организма, а значит, такие РНК можно выделить и проанализировать. Поскольку их количества невелики, исследователи вынуждены будут использовать весьма чувствительные методы анализа. Впрочем, тут нет ничего невозможного: чувствительность секвенирования нуклеиновых кислот постоянно повышается. Опубликованы данные, подтверждающие перспективность такого подхода применительно к раку груди, раку яичников и ряду других онкологических заболеваний. Анализ малых циркулирующих РНК у больных раком легких показал, что эти РНК помогают провести различие между пациентами с одиночным легочным узелком (не требующие терапии) и пациентами, у которых образуются злокачественные узелки-опухоли (требующие лечения).